骨质疏松市场：研发缺位 亟待本土仿制药打破原研药绝对优势

    据国外统计数据，全球骨质疏松症（ostoporosis，OP）患者已超过2亿多人。随着老龄化世界的到来，许多中老年人均有不同程度的骨质疏松。绝经期后的女性发生率约为40%，男性的发生率为15%左右。

　　骨质疏松症是一种内分泌、营养、免疫、遗传多种复合因素引起的代谢性疾病，因骨矿含量逐渐减少、骨强度下降、骨组织微细结构破坏，以骨脆性增强和骨折危险度增高为特征。

　　该病可分为原发性、继发性和特发性三大类。原发性骨质疏松又叫做退化性骨质疏松症，大部分患者属于此种类型，主要是因年龄增加所致。骨质疏松在老年人、绝经后妇女和恶性肿瘤患者中发生率较高。随着骨质疏松的发展，可导致全身性骨骼疾病，造成骨骼持续疼痛、腰背畸形和脊柱变形，还可引起椎骨及桡骨远端骨折，因此也被称为吞噬老年人健康的“隐形流行病”。严重后果是发生骨质疏松性骨折（脆性骨折），即在受到轻微创伤或日常活动中即可发生骨折，导致病残率和死亡率增加。

　　骨质疏松症已严重影响老年人的健康和生存质量，也给国家医疗保障投入和广大家庭带来沉重的经济负担。《2013年中国骨质疏松骨折防治蓝皮书》显示，我国50岁以上人群中，骨质疏松症总患病率为15.70%。2012年统计年鉴数据显示，我国目前50岁及以上的老年人口达到3.38亿，这也意味着我国50岁以上的老年人口中有5000多万的骨质疏松患者，预计到2025年将达到1.5亿多人。

　　骨质疏松症用药无疑是一个巨大的市场。那么，目前我国骨质疏松整体市场情况如何？有哪些机会？国内企业的研发状况如何？存在哪些问题？

　　根据中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会所出具的原发性估值疏松症诊治指南，骨质疏松的用药的作用机制主要分为：抑制骨吸收、促进骨形成以及二者双重作用等3种类型。矿物质及其补充剂（VMS）如钙片等不在本文的讨论范围之内。

　　市场分析

　　双膦酸类占三分之一

　　据米内网“中国城市公立医院化学药终端监测分析系统”（HDM系统）数据，2015年国内重点城市样本医院骨质疏松治疗药物市场已达23.06亿元，其中双膦酸盐类药物用药金额为6.88亿元，同比上年增长1.43%。双磷酸盐类占据大约30%的份额。

　　双膦酸盐类TOP 5品种分别是：唑来膦酸、伊班膦酸钠、阿仑膦酸钠、帕米膦酸、阿仑膦酸VD3，共占据双膦酸盐类药物96.68%的份额。

　　双膦酸盐最早的应用是作为钙化抑制剂，依替膦酸钠是唯一被用作此类用途的双膦酸盐，用于脊髓损伤后减少异位钙化，或加入牙膏中预防牙石。

　　双膦酸盐治疗骨质疏松的临床应用发展始于1990年代，先后经历了三代发展。第一代的代表性药物是依替膦酸钠、氯膦酸二钠；第二代产品的代表性药物是帕米膦酸钠、伊班膦酸钠；第三代产品的代表性药物是阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸、英卡膦酸钠。目前这几个代表性药物均已在国内上市。然而，除了唑来膦酸之外，大多数于2000年左右上市的双膦酸盐类都面临着专利过期的境况。

　　从药效方面来比较，唑来膦酸与伊班膦酸是双膦酸盐类中最优的，而阿仑膦酸与利塞膦酸稍劣于前两者，这方面从销售额的排序上也能看出来。

　　由以上信息可以看到，双膦酸盐类仍然是骨质疏松用药中最常被医生处方的类别。

　　唑来膦酸称霸双膦酸盐类

　　而在双膦酸盐中，唑来膦酸占据了58%左右的市场份额，在双膦酸盐类别中占优。

　　Reclast/Aclasta（唑来膦酸）是诺华开发的全球第4个上市的用于治疗骨质疏松的双膦酸盐类药物。该产品的剂型主要为静脉注射剂，其一年一次注射的给药频率极大方便了患者，相关临床试验也证明了该药的有效性。但是，唑来膦酸并没有被治疗指南推荐为一线用药，此外该产品的销售在美国由于其他产品（如阿伦磷酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠）的仿制药上市而逐渐式微。

　　唑来膦酸最初于2001年在美国被以Zometa（4mg）的商品名批准上市，主要用于治疗癌症引起的血钙过多。2007年，在美国以及欧洲，唑来膦酸则以商品名Reclast（5mg）被批准用于妇女绝经之后的骨质疏松。2008年，Reclast的适应症扩展到预防妇女以及男子的髋骨折。2009年，美国FDA批准Reclast用于骨质疏松的治疗，其注射频率为每两年一次；同年Reclast被欧洲EMA批准用于由于类固醇治疗所引起的男子以及绝经妇女的骨质疏松症状。

　　4mg的注射用唑来膦酸由诺华于2004年在国内上市，而5mg用于骨质疏松的唑来膦酸注射液则于2009被国内批准上市。唑来膦酸在国内的仿制厂商有10家以上，如天晴、恒瑞等。

　　原研品绝对优势

　　尽管膦酸盐类药物的大部分专利已经过期，然而除了少数几个品种，外企在单品上的市场份额上占绝对优势。

　　唑来膦酸是双膦酸盐中目前唯一一个在欧美专利还未过期的品种，唑来膦酸在欧洲的专利于2021年到期，在美国的专利于2028年到期。但是，由于同类产品仿制药上市的冲击，其销售额在国外都有不同程度的下滑，2015年相较2014年有4%的下滑。与此相对的是，唑来膦酸在国内2015年以7%左右的增速增长。

　　从单个药品的市场份额看，除了伊班膦酸、帕米膦酸以及骨化三醇由本土企业占优之外，其他几个双膦酸盐由外企把持绝对优势。例如：诺华占唑来膦酸70%以上的份额，阿伦膦酸则由默沙东占据80%以上的市场份额，氯膦酸由拜耳占据80%以上的市场份额。这种情况与国外专利到期之后相应产品的市场份额大幅下滑形成较为鲜明的对比。同样，降钙素类中的鲑鱼降钙素，诺华依旧占据70%左右的份额，雌二醇拜耳占据98%的市场份额，替勃龙由荷兰欧加农占据80%以上市场份额，雷洛昔芬由礼来占据80%左右市场份额。

　　国内研发

　　仿制乏力

　　在骨质疏松领域，对于一些上市多年的品种，国内企业仿制乏力，并没有像肿瘤、糖尿病、抗感染疾病等得到国内大多数药企的重视。

　　除了双膦酸盐类，2000年之后在全球上市的骨质疏松药物有：礼来的特立帕肽（2002年）、施维亚的雷尼酸锶（2004年）、安进的地诺单抗（2010年）。

　　特立帕肽在国内还没有国产产品上市，目前只有深圳翰宇和上海联合赛尔2家公司在2014年以及2015年递交了临床申请。

　　雷尼酸锶目前只有原研施维亚在国内上市，国内仿制申报大多是2010年之前的老3.1类，山东恒瑞在2006年便拿到了临床批件，但10年过去了，该产品仍然没有进行生产申报。可以推测，该产品的制剂以及临床仍然有一定的难度。

　　地诺单抗是骨质疏松领域的第一个生物疗法，2010年该产品实现5.13亿美元销售收入，虽然地诺单抗的作用机制相比双膦酸盐并无新颖之处，但两年一次的使用剂量，确实给病人带来了更大的方便以及更好的依从性。相比其他的二线用药，尤其是那些针对骨折风险高的病人的二线用药，地诺单抗的有效性以及耐受性更好。但是，就是这么一款产品，原研方并没有在国内进行进口申报，也没有任何相关生物类似物的申报。

　　至于更早之前上市的雷洛昔芬（1998年），国产企业中只有恒瑞上市了，而目前的6类仿制药申报也只有重庆圣华曦在2014年进行了BE申请。

　　观点

　　针对以上情况，笔者猜测主要有两个原因：第一，骨质疏松类别并非业界通常所认知的大治疗领域，容易被厂家忽视；第二，针对一些多肽类、单抗类以及不太稳定的化合物，国内的企业仍然有一些技术上的障碍需要突破。

　　自主研发关注度低

　　国外目前抗骨质疏松药物研发临床晚期集中的多肽、单抗类，国内企业少有跟进；而小分子药物巴多昔芬又面临申报扎堆的情况。国内对该领域的药物进行自主研发的关注度低。

　　在骨质疏松领域中，最近上市以及临床后期的一些项目主要集中在：

　　辉瑞的巴多昔芬（Viviant）其靶点主要是雌激素受体；Radius Health开发的肽类药物Abaloparatide（BA058 SC），靶点为甲状旁腺激素；NPS公司开发的生物类似药Natpara（重组人甲状旁腺激素）。

　　默沙东曾经寄予厚望的odanacatib，是通过抑制组织蛋白酶K（cathepsin K）发挥作用，该蛋白酶在骨吸收中发挥着关键作用。这是一种全新的作用机制，本来odanacatib有希望成为该作用机制中的第一个上市的药物，但由于根据Ⅲ期临床试验的数据，odanacatib增加了房颤以及中风的风险，因此默沙东在2016年9月宣布放弃odanacatib的临床开发，从而导致这一被寄予厚望的产品流产。

　　Tarsa公司开发的降血钙素（Ostora），主要是一种多肽以及UCB与安进公司联合开发的Romosozumab。Romosozumab是目前在抗骨质疏松市场上最具有临床吸引力的产品，就目前的临床数据来看，其疗效要优于目前世面上上市的骨质疏松用药，且Romosozumab作用于全新的合成代谢通路，这对于有骨生成需求的病人来说非常有益。

　　上述产品除了巴多昔芬以及odanacatib外，均为蛋白类用药，国内目前还没有相关企业进行仿制跟进。

　　巴多昔芬则由辉瑞2011年进行进口临床申请，到目前为止，还未进行生产申报；但相关仿制药的申报就有11家之多，包括齐鲁制药以及正大天晴等企业。

　　观点

　　综合以上信息，骨质疏松领域药物现在的研发方向转向大分子项目，但国内跟进较慢；对小分子，国内的反应速度较快。查询咸达V3.2发现，国内还没有一家自主研发抗骨质疏松用药的1类新药进行申报，说明新药研发企业对该领域缺乏关注。

　　结论

　　我国骨质疏松药物市场并不小，比起拥挤的糖尿病用药、肿瘤用药市场，骨质疏松领域中更有可能培育与外企相抗衡的国内本土研发的仿制药。

　　但是，国内企业对于骨质疏松领域的关注方向，要么是没有确切疗效的一些中药，要么是仿制之后可能无法打开的市场方向。

　　如果作用机理的探索不是我们的优势，至少可以先快速跟进国外临床晚期具有前景的研发项目，在技术质量保证的前提下获得相应的先发优势。

　　另外，相关的仿制药上市后也并非高枕无忧，需要对市场深耕细作，找准国内仿制药的市场定位以及相应的市场策略，在质量等效的基础上，用成本优势占据国内相应市场，才能在份额上打败外企独大的格局。