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揭秘奥司他韦 精神异常事件是否该药品所致?

作者:医药经济报  发布时间:2018-01-22  浏览次数: 255 次      来源:医药网

导读: 揭秘奥司他韦 精神异常事件是否该药品所致?

       1月22日讯 磷酸奥司他韦,作为目前世界上唯一的口服神经氨酸酶抑制剂类药物,长期被公认为世界上最有效的防治流感药物之一。它能通过人体代谢为神经氨酸酶抑制剂(NI),从而抑制新的病毒颗粒形成,减少其在人体内的传播,缓解流感症状。

 

  由于2017年年底的流感,奥司他韦市场供应紧张,然而最近有媒体质疑其安全性。那么,究竟什么才是奥司他韦的真相?

 

  问题1

 

  精神异常事件是否奥司他韦所致?

 

  奥司他韦能够减轻患者的流感症状,却也有副作用。其中,最主要的副作用是恶心呕吐,还有患者报告经历头痛、精神异常甚至肾脏疾病。

 

  2007年CFDA曾因磷酸奥司他韦胶囊上市后的不良事件对其说明书进行修订,适应症修订为“1.用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感,但是乙型流感的临床应用数据尚不多)。2.用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防”。

 

  实际上,日本早有证据表明,在不使用奥司他韦或其他治疗的情况下,神经/精神方面的异常事件会伴随流感出现。

 

  关于奥司他韦引起的神经/精神科不良事件,曾在2005年11月18日FDA召开的儿科咨询委员会上进行讨论。当时FDA共收到126例神经/精神科不良事件的报告(从1999年批准至2005年8月29日),其中大部分患者为日本儿童,12例死亡。

 

  2006年11月16日,FDA儿科咨询委员会再次召开会议,会上FDA递交了一份更新的上市后监测报告,对这一年收到的新的神经/精神科事件进行了汇总分析。从2005年8月29日至2006年7月6日,FDA又收到了129例神经/精神科不良事件报告,排除了26例,对余下的103例进行了进一步评价。其中68例为0~17岁儿童,绝大部分(95例)仍来自日本,有3例死亡。FDA称此次仍不能解释这些行为异常与奥司他韦的相关性,仍不能肯定这些事件是单独由药物引起的,还是流感疾病的一种表现,或是药物和疾病共同作用的结果。

  2007年3月,日本厚生劳动省宣布,要求罗氏在奥司他韦包装上加注警语告知有上述不良反应,并呼吁10~19岁青少年:若曾有行为异常及跌倒病史,“原则上避免使用”。

 

  2011年11月,日本厚生劳动省发布奥司他韦安全调查总结报告,对日本近年收到的不良事件进行回顾后,对奥司他韦安全调查作出以下综合结论:1)精神异常和行为异常风险:未有进一步的证据证明奥司他韦增加此风险,没有必要采取进一步的措施加以防范;2)呼吸抑制与体温降低风险:有研究表明,在超剂量下(300mg/kg)使用奥司他韦,可观察到呼吸抑制。日本厚生省也收到过奥司他韦相关的呼吸抑制与心脏骤停的报道,虽然因果关系尚未明确,但日本厚生省正在做进一步的数据评估与研究。

 

  综上所述,目前并没有确凿证据证明奥司他韦可以导致精神异常,且大众媒体报道后经心理暗示作用常常会引起群体性臆症,但奥司他韦的不良反应需长期监测。

 

  问题2

 

  奥司他韦是辅助用药吗?

 

  近期大众媒体抨击奥司他韦的另一个关键点是:奥司他韦进入世界卫生组织(WHO)辅助用药目录。实际上,2017年WHO是将奥司他韦从基药目录(EML)和儿童基药目录(EMLC)中的核心清单(The core list)移至补充清单(The complemently list)。

 

  核心清单主要保障基本医疗保健系统的最低医疗需求。一般而言,优先考虑有效的、安全的、有成本效益的药物。目录的选择主要基于对当前和未来公共卫生的相关性评估,以及对药物安全性和作为治疗药物的成本效益的评估。

 

  补充清单则为那些需要诊断或监测设备、和/或专业医疗护理和/或专业培训重点疾病提供了必要的药物。此外,对于那些高成本的或者在不同情境下表现出较低成本-效益的药物,也可考虑加入补充清单中。

 

  2017年WHO专家委员会建议在基本药物目录和儿童版基本药物目录中保留奥司他韦,但将其转移为住院危重患者补充用药。作出此决定的主要原因是目前不存在全球性流行的大流感,而且在常规临床实践中,奥司他韦获益/风险的评价困难:奥司他韦需在进行快速诊断试验或PCR检测后开始使用。然而,在流感大流行期间,很难对所有患者进行检测。而奥司他韦对有症状但没有流感病毒感染的患者没有获益,并且会增加其不良事件的风险。因此,奥司他韦治疗的获益和风险之间的比率将取决于真正流感(归因于流感的流感样病例)的比例。

 

  此外,WHO专家委员还提出,奥司他韦对流感并发症和传播控制方面证据有限,原因是这方面的临床研究设计太少。新的随机试验正在不同国家进行,但尚未完成。WHO专家委员会要求奥司他韦提供季节性流感和流感大流行中的疗效的新资料,否则建议下一个基本药物目录委员会将奥司他韦删除。

 

  问题3

 

  奥司他韦为何缺货?

 

  奥司他韦一直是各国应对可能暴发的大规模流感储备的药品。2009年奥司他韦进入WHO,并作为抗流感必需药物列入“基本药物(Essential medicine)”名单,推荐各国按人口的25%储备。事实上,英、美、日等国的储备量均超过这一数字。据路透社报道,英国政府斥资4.24亿英镑用于建立达菲的药物储备,美国政府则为之投入了13亿美元。

 

  奥司他韦的原研厂家是罗氏,商品名为达菲。达菲在我国享有专利权,在2005年禽流感可能暴发的时候,鉴于多个国家开始储备禽流感治疗药物,罗氏生产的达菲不能满足需要,当时在各个国家对达菲实施专利强制许可的呼声都非常高。

 

  为了避免专利权被强制许可,2005年12月12日,罗氏制药主动允许上药集团在可能来临的流感大暴发时生产政府采购的奥司他韦,但条件苛刻,全部药品必须由政府定向采购,且商品名称不能叫做“达菲”。上药集团下属的三维制药承担了该药品的生产,生产的产品商品名为“奥尔菲”。

 

  2006年3月16日,深圳东阳光实业发展有限公司获得瑞士罗氏制药生产授权,成为国内第二家(继上药集团之后)、全球第三家获得授权的企业。根据协议,深圳东阳光将其“达菲”的生产安排给其两家子公司:广东东阳光药业有限公司(位于东莞松山湖)和宜昌长江药业有限公司。商品名为“可威”。

 

  东阳光目前采取的原料药又叫“军科奥韦”,是军事医学科学院非叠氮生产工艺。该工艺将从莽草酸(八角茴香提取物)到奥司他韦的12步反应所需条件变得温和,使生产的安全性显著提高。而且,其中的关键环节———环氧化物反应由6步省略为5步,降低了生产成本。为保证国产磷酸奥司他韦的质量,CFDA新药审评中心提高了原料药和胶囊相应的标准(如原料药中有关物质的种类减少,限度提高;胶囊的溶出度要求比“达菲”更高)。“军科奥韦”由此成为全球首个被批准的非叠氮路线生产的磷酸奥司他韦。

 

  根据年报,东阳光的奥司他韦一直保持高速增长,2016年可威营业额人民币7.36亿元,较2015年增长62.24%。期中颗粒剂销售额5.34亿元,胶囊剂1.92亿元。

 

  2017年年底无论在南方还是北方都出现呼吸道感染高发,流行的病毒除流感病毒外,还有呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒等。病程长的儿童一般是由于混合感染造成的。超过40%的学龄前儿童以及30%的学龄儿童容易得流感。儿童相对免疫力低,幼儿园、学校人员密集,所以更容易感染。儿童是流感高危人群,5岁以下儿童更易发生严重并发症。

 

  2018年卫计委的《儿童流感防治》中要求儿童患流感确诊后,应尽早服用磷酸奥司他韦。最好在发病48小时之内用药。对于病程超过48小时的患儿,服用磷酸奥司他韦也是有效的。一般情况下要服用3~5天,通常在吃药以后24小时就会有明显的效果。磷酸奥司他韦成为标准治疗手段后临床需求大增,医疗机构、药店终端和购药者家庭短期都储备奥司他韦,从而导致短期市场供应不足。

 

  结论<<<

 

  奥司他韦作为目前指南认可的流感治疗用药,必须进行快速诊断试验或PCR检测后开始使用。一方面,患者不应盲目储备奥司他韦,应该根据临床诊断合理使用。另一方面,公众媒体也不应放大奥司他韦的精神方面的不良反应,以及对指南目录的解读一面之词,引起公众恐慌。儿童预防流感的最有效手段还是流感疫苗,在流感高发期,公众应积极采取接种流感疫苗预防。